Urodził się 6 listopada 1860 r. w Kuryłówce na Podolu w zaborze rosyjskim, w rodzinie administratora majątków ziemskich.

Uzdolniony muzycznie, początkowo pobierał naukę gry na fortepianie pod kierunkiem nauczycieli domowych.

W 1872 r. rozpoczął studia w Instytucie Muzycznym w Warszawie.
Po uzyskaniu dyplomu w 1878 r. pozostał w Instytucie jako nauczyciel gry na fortepianie.

Od 1881 r. kontynuował studia w Berlinie, a następnie w Wiedniu.

W marcu 1888 r. zagrał koncert w paryskiej Salle Erard, który zapoczątkował jego wielką karierę pianisty i występy w prawie wszystkich krajach Europy i obu Ameryk, a także w Afryce Południowej i Australii.

Początek jego działalności polityczno-społecznej wiążę się  z odsłonięciem w 1910 r. w Krakowie Pomnika Grunwaldzkiego, którego był fundatorem.

W czasie I wojny światowej działał w Generalnym Komitecie Pomocy Ofiarom Wojny w Polsce, założonym przez Henryka Sienkiewicza w styczniu 1915 r. w Vevey w Szwajcarii.

W lutym 1915 r. wyjechał ze Szwajcarii i poprzez Francję, a następnie Wielką Brytanię dotarł do Stanów Zjednoczonych. W USA prowadził bardzo aktywną działalność na rzecz niepodległości Polski. Zorganizował ponad 300 spotkań połączonych z koncertami, na których przemawiał  i zachęcał do udzielania pomocy walczącym o wolność Polakom.

Dzięki osobistym wpływom dotarł do  prezydenta Thomasa Woodrowa Wilsona, przekonując go do wsparcia sprawy polskiej. W styczniu 1917 r. przedstawił mu memoriał dotyczący konieczności odbudowy niepodległego państwa polskiego.

Odegrał ogromną rolę w pozyskaniu Polonii amerykańskiej dla stanowiska prokoalicyjnego, które zaowocowało blisko 30 tys. ochotników, którzy z USA dotarli do Armii Polskiej we Francji.

28 sierpnia 1917 r. wszedł w skład Komitetu Narodowego Polskiego w Paryżu, zostając jego przedstawicielem w Stanach Zjednoczonych.

W dużej mierze przyczynił się do tego, że w ogłoszonym 8 stycznia 1918 r. orędziu prezydenta T. W. Wilsona do Kongresu Stanów Zjednoczonych znalazł się punkt dotyczący odbudowy niepodległej Polski.

Istotną rolę odegrał także w przyjęciu 3 czerwca 1918 r. deklaracji, w której Wielka Brytania, Francja i Włochy uznawały powstanie zjednoczonej i wolnej Polski za warunek sprawiedliwego i trwałego pokoju w Europie.

25 grudnia 1918 r. Paderewski przybył do Gdańska na pokładzie brytyjskiego krążownika „Concord”. Następnego dnia przyjechał do Poznania. Jego wizyta  wywołała wielką patriotyczną manifestację, przyczyniając się do wybuchu powstania wielkopolskiego.

16 stycznia 1919 r. powołany został przez Józefa Piłsudskiego na  stanowisko prezesa Rady Ministrów oraz jednocześnie ministra spraw zagranicznych i delegata polskiego na konferencję pokojową w Paryżu.

W imieniu Polski 28 czerwca 1919 r. złożył podpis pod Traktatem Wersalskim.

9 grudnia 1919 r. ustąpił z funkcji premiera.

W styczniu 1920 r. wyjechał do Szwajcarii. Nadal jednak reprezentował Polskę, będąc m.in. delegatem przy Radzie Ambasadorów i delegatem do Ligi Narodów.

W 1921 r. opuścił Europę i udał się do USA.

Utrzymywał kontakty z Chrześcijańsko-Narodowym Stronnictwem Ludowym, a także wspierał finansowo założoną z jego funduszy w 1920 r. „Rzeczpospolitą”, którą redagował Stanisław Stroński.

W 1924 r. sprzedał wspomniany dziennik i na pewien czas wycofał się z aktywnej działalności politycznej.

W latach trzydziestych zaangażował się w proces jednoczenia sił opozycyjnych wobec rządów sanacji.  W swojej willi w szwajcarskim Morges spotykał się m.in. z Wincentym Witosem, gen. Władysławem Sikorskim i gen. Józefem Hallerem, stając się jednym z inicjatorów powstania tzw. Frontu Morges.

W 1937 r. poparł ideę zjednoczenia Narodowej Partii Robotniczej, Chrześcijańskiej Demokracji i Związku Hallerczyków w ramach Stronnictwa Pracy.

Po wybuchu drugiej wojny światowej objął przewodnictwo powstałej w grudniu 1939 r. we Francji Rady Narodowej RP.

W sierpniu 1940 r. wyjechał do Stanów Zjednoczonych, szukając ponownie pomocy dla Polski.

Zmarł 29 czerwca 1941 r. w Nowym Jorku. Pochowano go na cmentarzu wojskowym Arlington w Waszyngtonie.

W 1992 r. jego prochy zostały sprowadzone do Polski i złożone w Archikatedrze św. Jana w Warszawie.

Ignacy Paderewski odznaczony był m.in. Wielką Wstęgą Orderu Orła Białego, Wielką Wstęgą Orderu Polonia Restituta i pośmiertnie Krzyżem Orderu Wojennego Virtuti Militari.